Antihipertensivos: Calcio antagonistas

Existen tres grupos principales de antagonistas del calcio: las fenilalquilaminas (verapamilo), las benzotiazepinas (diltiazem) y las dihidropiridinas (nifedipino). Mientras que las tres primeras familias poseen acciones cardíacas, electrofisiológicas y vasculares, el último grupo tiene un efecto predominantemente vascular.

El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de los canales del calcio dependientes del potencial de membrana y en el consecuente bloqueo de la entrada de calcio al interior de la célula.
El tratamiento con antagonistas del calcio disminuye la tasa de accidentes cerebro vasculares (ACV) en pacientes ancianos con HTA sistólica aislada y la enfermedad coronaria en pacientes con HTA en los que se reduce la PA hasta 80 mmHg

Los bloqueadores de los canales de calcio se recomiendan en varias guías clínicas internacionales como tratamiento de primera línea para la hipertensión, incluidos los pacientes de 55 años o más. Se ha demostrado que la amlodipina es un agente antihipertensivo eficaz y bien tolerado en pacientes de edad avanzada, y su eficacia no se ve afectada por la edad.

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Amlodipino

El amlodipino es un bloqueador de los canales lentos de calcio de la clase de las dihidropiridinas,localizados en el miocardio y en la musculatura lisa vascular. El amlodipino es, sobre todo, vasodilatador.  

Caracteristicas

Nombres comerciales: Norvasc®, Amlodipino Cinfa®, Amlodipino Alter®: 5 mg y 10 mg.

Vías de administración:   Oral, con o sin comidas. Nota: Puede tomar este medicamento antes o después de las comidas. Se lo debe tomar a la misma hora cada día, con un vaso de agua.

Farmacocinética:

• Absorción: Se absorbe bien tras la administración oral, con una biodisponibilidad de aproximadamente 60-80%. Por vía oral alcanza picos plasmáticos entre 6 y 12 h y tiene una duración de acción de 24 h.
• Metabolismo: Se metaboliza en el hígado a través del citocromo P450 3A4.
• Biodisponibilidad: Aproximadamente 64-80%.
• Distribución: Volumen de distribución de aproximadamente 21 L/kg; se une en un 93% a las proteínas plasmáticas.
• Vida media plasmática: Aproximadamente 35-50 horas, lo que permite una dosificación diaria. Es una molécula lipofílica con larga vida media de eliminación (36-48 horas) y niveles estables a los 7-8 días de su administración continuada.
• Eliminación: Aproximadamente el 60% se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos; el 10% se excreta sin cambios. La lenta tasa de eliminación (vida media de eliminación de 40-60 h) le confiere varias características farmacocinéticas que no se observan con otros fármacos antagonistas del calcio. No precisa ajuste en insuficiencia renal (sí en el fallo hepático).

Dosificación:

• Dosis mínima y máxima: La dosis inicial habitual es de 5 mg una vez al día, que puede aumentarse hasta una dosis máxima de 10 mg diarios, según la respuesta del paciente. En Hipertensión arterial, iniciar con 2.5 a 5 mg por vía oral, una vez al día. Ajustar la dosis cada 7 a 14 días.
• Dosis en mg/kg/dosis: En pediatría, la dosis inicial recomendada es de 0,1 mg/kg/día, ajustándose según la respuesta clínica. Niños <6 años: la dosis de inicio es 0,05-0,1 mg/kg/día (dosis máxima: 0,6 mg/kg/día; máximo: 5 mg/día), preferentemente en dosis única. Los incrementos se hacen a la semana de haber iniciado el tratamiento. Niños >6 años: pueden precisar administración cada 12 h.
• Dosis letal 50 (DL50): En estudios con ratas, la DL50 oral es de aproximadamente 37 mg/kg.
• Intoxicación: Puede provocar hipotensión y taquicardia refleja. Puede ser preciso el uso de fármacos vasoconstrictores. El gluconato cálcico intravenoso puede ser benficioso para anular los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

Indicaciones:

• Hipertensión arterial.
• Angina de pecho crónica estable.
• Angina vasoespástica (angina de Prinzmetal).

Ajustes de dosis para poblaciones especiales:

• Embarazo: Categoría C de la FDA; se debe utilizar solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
• Niños: En pacientes pediátricos de 6 a 17 años con hipertensión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día, pudiendo aumentarse hasta 5 mg si no se alcanza el objetivo de presión arterial.
• Adultos mayores: Aunque se recomienda un régimen de dosis normal, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución en los pacientes de edad avanzada.
• Insuficiencia hepática: Se debe usar dosis bajas; la semivida del amlodipino se prolonga. El fármaco deberá iniciarse con la dosis más baja del rango y debe ser usado con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis.
• Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de la dosis; el amlodipino no es dializable.

Mecanismo de acción:

Inhibe la entrada de iones de calcio a través de los canales tipo L en las células del músculo liso vascular y cardíaco, lo que resulta en una disminución de la contractilidad miocárdica y vasodilatación arterial. Esta acción farmacológica disminuye la contractilidad cardiaca y la demanda de oxígeno. Como un vasodilatador arterial periférico, actúa directamente en el músculo liso vascular reduciendo la resistencia vascular periférica y la presión arterial. También dilata las arterias y arteriolas coronarias. En el glomérulo renal causa dilatación de la arteriola aferente, por lo que aumenta la filtración glomerular y el flujo renal.

Reacciones adversas:

• Edema periférico.
• Neurológicos: Cefalea, Mareo y somnolencia (frecuentes, más al inicio del tratamiento).
• Cardiocirculatorios: sofocos y fenómenos de flushing (frecuentes), edema periférico (frecuente, más en tobillos) y taquicardia (raro).
• Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas (ambos frecuentes) y vómitos (raro).
• Mucocutáneos: hiperplasia gingival (menos frecuente que con el nifedipino).

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad al amlodipino o a cualquier componente de la formulación.
• Hipotensión severa.
• Shock cardiogénico.
• Obstrucción significativa del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica severa).

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Referencia Bibliografica:

Referencias:

1. MedlinePlus. Amlodipina. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a692044-es.html
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Amlodipino Cinfa 10 mg comprimidos EFG. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/65461/FichaTecnica_65461
3. Pfizer. Información de prescripción de Norvasc (amlodipino). Disponible en: https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=10079
4. Vademecum. Amlodipino. Disponible en: https://www.vademecum.es/principios-activos-amlodipino-c08ca01-us
5. Asociación Española de Pediatría. Amlodipino. Disponible en: https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/amlodipino
6. Calox International. Amlodipina. Disponible en: https://calox.com/producto/amlodipina/
7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Amlodipino Alter 10 mg comprimidos EFG. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/65084/FichaTecnica_65084.html.pdf

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Efecto de reducción de la PA según dosis de amlodipino para HTA.

• Pequeñas reducciones en la presión arterial reducen el riesgo de eventos cardiovasculares.
• Análisis post hoc que evalúan el efecto antihipertensivo de amlodipino en pacientes que no habían respondido a 5 mg y fueron aumentados a 10 mg. Se evaluarón subgrupos de pacientes menores de 55 años o mayores de 55 años. De 706 pacientes, se observó una disminución estadísticamente significativa en la PA desde el inicio:
• Para menores de 55 años [N = 253]: PAS = −12,8 [error estándar (SE) = 0,90] mm Hg, PAD = −8,0 [SE = 0,55] mmHg cpn P < 0,0001;
• Para 55 años o más [N = 453]: PAS = −12,1 [SE = 0,66] mm Hg, PAD = −6,7 [SE = 0,39] mm Hg; con P < 0,0001.
• En total, el 45,8% y el 39,3% de los pacientes menores de 55 años y de 55 años o más, alcanzaron sus objetivos de presión arterial. Se experimentaron eventos adversos en 24,5% pacientes menores de 55 años y 30,0% pacientes de 55 años o más.

Jeffers BW, Bhambri R, Robbins J. Incremental Blood Pressure-Lowering Effect of Titrating Amlodipine for the Treatment of Hypertension in Patients Including Those Aged ≥55 Years. Am J Ther. 2015 Jul-Aug;22(4):278-87. doi: 10.1097/MJT.0000000000000142. PMID: 25370923; PMCID: PMC4513897.

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Titulación de amlodipino a dosis más altas.

Amlodipino 10 mg diario redujo la PAS en -13,3 mm Hg (IC95%: -15,5 a -11,0) y la PAD en -9,2 mm Hg (IC del 95%: -10,6 a -7,8) con una P < 0,0001. En resumen, la titulación de amlodipino de 5 mg a 10 mg redujo significativamente tanto la PAS como la PAD en pacientes asiáticos con hipertensión leve a moderada.

Kario K, Robbins J, Jeffers BW. Titration of amlodipine to higher doses: a comparison of Asian and Western experience. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:695-701. doi: 10.2147/VHRM.S50077. Epub 2013 Nov 5. PMID: 24235839; PMCID: PMC3821790.

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Nifedipina

La nifedipina es un fármaco bloqueador de los canales de calcio tipo dihidropiridina, con propiedades antihipertensivas y antianginosas. Es un antagonista de los canales de calcio que inhibe la entrada de calcio en las células del músculo liso vascular y cardíaco, provocando vasodilatación periférica y disminución de la presión arterial.

Drug (nombre comercial):  Nifedipina,  Adalat®, Procardia®, Nifedical®

Vías de administración:  Vía oral en forma de tabletas o cápsulas, y por vía sublingual en situaciones de emergencia hipertensiva.  La nifedipina por vía sublingual, el inicio de acción es menor de 10 minutos, la reducción máxima de presión arterial ocurre 15 a 30 minutos después de administración sublingual, el efecto dura de 3 a 5 horas.

Farmacocinética:

• Absorción: La nifedipina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal tras la administración oral, con una biodisponibilidad oral de  45-75%. Su biodisponibilidad se reduce por un efecto metabólico de primer paso en el hígado. Los niveles séricos de nifedipina alcanzan su punto máximo entre 20 y 45 minutos después de la administración oral de una cápsula de liberación inmediata. Los alimentos alteran la absorción de la nifedipina administrada por vía oral.
• La nifedipina se distribuye muy bien por todo el cuerpo, incluyendo la leche materna.
• Biodisponibilidad: 50 a 60%, vía PO o sublingual. Con las cápsulas orales de liberación inmediata o de liberación modificada la biodisponibilidad es del 30 al 60%, y con la preparación oral de liberación sostenida del 30 al 50%.
• Metabolismo: Es metabolizada principalmente en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450, especialmente por la isoenzima CYP3A4.
• Distribución: Presenta un volumen de distribución de aproximadamente 0.6 - 0.77 L/kg y una alta unión a proteínas plasmáticas  (92-98%), principalmente a la albúmina.  Volumen de distribución de 1.4–2.2 litros/kilogramo  (Hutchison y Shahan, 2003).  La vida media de distribución del nifedipino es de 2,5 a 3 horas. Un nivel sanguíneo de 40 μg/L se asocia con una reducción de 10 mmHg en la presión arterial diastólica (Hutchison y Shahan, 2003) .  
• Vida media en el plasma: Tiene una vida media bifásica; la primera de 90 a 120 min y la segunda de 5 h. La vida media de los preparados de liberación prolongada es de 10 h. La vida media de los comprimidos recubiertos es de 2 a 4 horas, y la de los comprimidos bifásicos de liberación sostenida es de 3,7 a 4,3 horas. La vida media de los comprimidos de liberación prolongada de 20 mg es de 6 a 11 horas. (Hutchison y Shahan, 2003)
• Eliminación: La vida media de eliminación es de  2-5 horas para las formulaciones de liberación inmediata y hasta 16 horas para las de liberación prolongada. Se excreta principalmente en forma de metabolitos inactivos a través de la orina (70-80%) dentro de las 24 horas como de nitropiridina y el resto se excreta en las heces a través de la bilis entre el 6 y el 15%. El aclaramiento corporal total es de 308 ml/min o 4.3 ml/min/kg. (Hurlbut, 2003)

Dosificación:

• Adultos: La dosis inicial recomendada es de 10 mg tres veces al día, pudiendo aumentarse hasta un máximo de 20 mg tres veces al día, según la respuesta clínica.
• Para las formulaciones de liberación prolongada, la dosis inicial es de 30 mg una vez al día, con un máximo de 90 mg al día.

Indicaciones:

• Hipertensión arterial.
• Tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca, incluyendo la Angina de pecho estable y angina de Prinzmetal.
• Profilaxis y tratamiento de la angina de pecho estable de esfuerzo, sin pruebas de vasoespasmo. Angina vasoespástica o de Prinzmetal.
• Enfermedad de Raynaud

Ajustes de dosis para poblaciones especiales:

• Embarazadas: Categoría C de la FDA; La nifedipina se clasifica en la categoría C de riesgo en el embarazo. Debe utilizarse solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
• Niños: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas; se recomienda precaución y ajuste de dosis individualizado.
• Adultos mayores: Pueden requerir dosis iniciales más bajas debido a una mayor sensibilidad al fármaco y a posibles comorbilidades.
• Enfermedad renal o hepática crónica: En pacientes con insuficiencia hepática, la vida media de la nifedipina puede prolongarse, por lo que se recomienda una monitorización cuidadosa y posibles ajustes de dosis.

Mecanismo de acción:  La nifedipina inhibe la entrada de iones de calcio a través de los canales tipo L en las células del músculo liso vascular y miocárdico, bloqueándose la interacción entre actina y miosina, causando relajación vascular. lo que resulta en vasodilatación arterial y una reducción de la resistencia vascular periférica. 

• A diferencia del verapamil y el diltiazem que afectan a los canales de calcio presentes en los nodos senoatriales y atrioventriculares y la vasculatura lisa, la nifedipina actúa solamente sobre las células de la musculatura lisa vascular ocasionando un potente efecto vasodilatador.
• El descenso del calcio intracelular inhibe el mecanismo contráctil de las células vasculares con la consiguiente vasodilatación, tanto de las arterias coronarias como de los vasos periféricos. La vasodilatación coronaria con el correspondiente aumento del flujo, incrementa la llegada de oxígeno a los tejidos del miocardio, al mismo tiempo que la vasodilatación periférica reduce las resistencias periféricas, la presión arterial sistémica y la postcarga. La reducción de la postcarga, a su vez, reduce la presión de las paredes del miocardio y, en consecuencia, su demanda de oxígeno. El balance positivo entre la demanda reducida y la llegada incrementada del oxígeno explica que la nifedipina y otras dihidropiridinas tengan efectos beneficiosos sobre la angina, en particular la angina crónica estable y la angina vasoespástica.
• La nifedipina no muestra efectos clínicos sobre la conducción auriculoventricular. Tiene efectos inotrópicos negativos, reduce la presión arterial y aumentarn la fracción de eyección y reducen la presión de llenado del ventrículo izquierdo. En consecuencia, la nifedipina no debe ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

Dosis letal 50 (DL50): La DL50 en ratas es de aproximadamente 100 mg/kg por vía oral.

Reacciones adversas:

• Cefalea.
• Mareos.
• Rubor facial.
• Edema periférico.
• Hipotensión.
• Taquicardia refleja.
• Náuseas.
• Reacciones alérgicas cutáneas.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a la nifedipina o a cualquier componente de la formulación.
• Shock cardiogénico.
• Angina inestable en fase aguda.
• Infarto agudo de miocardio (dentro de las primeras 2 semanas).
• No se recomienda la administración sublingual de la nifedipina por varias razones: en primer lugar, sus efectos son impredecibles y su absorción puede ser errática. Se han comunicado casos de graves hipotensiones, infartos de miocardio, incluso fatales cuando se ha utilizado la nifedipina sublingual para tratar crisis hipertensivas.
• Edad mayor de 70 años: El uso de la nifedipina para el tratamiento de la hipertensión en pacientes de más 70 años ha sido asociado a un aumento del riesgo de mortalidad 4 veces mayor en comparación con otros antihipertensivos (como los beta-bloqueantes, los inhibidores de la ECA o el verapamil). En los ancianos los niveles plasmáticos de la nifedipina son superiores a los de la población en general, ocurriendo lo mismo en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis.
• Lactancia: La nifedipina se excreta en la leche materna y podría causar hipotensión y taquicardia al lactante. No se aconseja la lactancia durante el tratamiento con nifedipina.

Interacciones: Las concentraciones de digoxina pueden aumentar hasta el 45% cuando se administra este fármaco concomitan-temente con nifedipina

Referencias:

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4. Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018. p. 875-877.
5. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina—summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2003;107(1):149-158.
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11. Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill; 2011.
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13. U.S. Food and Drug Administration. Label: Nifedipine. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/018017s072lbl.pdf

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Eficacia y seguridad del nifedipino sublingual en urgencias hipertensivas.

• Se evaluó la eficacia y la seguridad de la nifedipina sublingual en 30 pacientes (edad media de 65 ± 14 años) con emergencias hipertensivas. Antes del tratamiento, la PAS media era de 224 ± 23 mm Hg, la PAD media era de 125 ± 18 mm Hg y la PAM promedio era de 158 ± 16 mm Hg.
• La administración de 10 o 20 mg de nifedipina sublingual. A los 30 minutos, las disminuciones de la PAS, la PAD y la PAM fueron de 49 +/- 24 mm Hg, 31 +/- 17 mm Hg y 39 +/- 20 mm Hg, con P < 0,001.
• A los 60 minutos, la nifedipina había disminuido la PAD a menos de 120 mm Hg en el 97% de los pacientes, menos de 110 mm Hg en el 93% y menos de 100 mm Hg en el 67% . Catorce pacientes necesitaron otros medicamentos antihipertensivos dentro de las primeras 12 horas para que se mantuviera el efecto antihipertensivo.
• 20mg de nifedipina produjeron un efecto antihipertensivo significativamente mayor que 10 mg durante los primeros 20 minutos (176 ± 15 mm Hg frente a 201 ± 18 mm Hg sistólica; p = 0,009) y parecieron ser más eficaces clínicamente.
• Los 10 pacientes con edema pulmonar o isquemia miocárdica mostraron una mejoría clínica dentro de los 60 minutos posteriores al tratamiento. Estos resultados sugieren que la nifedipina sublingual es un agente seguro, eficaz y práctico para el tratamiento de pacientes con emergencias hipertensivas.

Ellrodt AG, Ault MJ, Riedinger MS, Murata GH. Efficacy and safety of sublingual nifedipine in hypertensive emergencies. Am J Med. 1985 Oct 11;79(4A):19-25. doi: 10.1016/0002-9343(85)90496-6. PMID: 4050842.

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Eficacia del nifedipino sublingual en el tratamiento de emergencia de HTA.

• Se determinó el efecto hipotensor de nifedipina un vasodilatador antagonista de calcio — en 111 pacientes {76 mujeres, 35 hombres) con hipertensión arterial sistémica moderada a severa, con manifestaciones clínicas como: cefalea 90%, náuseas 64%, mareo, palpitaciones 74%, disnea 56%, dolor torácico (angina 33%), insuficiencia cardíaca 8%, parestesias 7%, encefalopatia.
• La PAS inicial fue de 188 ± 10.6 mmHg. (X ± 1DS); la PAD fue de 117.3 ± 3.8 mmHg. y la FC = 93 ± 4 latidos por minuto.
• Treinta minutos después de la administración de 10 mg a 20 mg sublingual de nifedipina (ADALAT&), la PAS disminuyó a 141.6 ± 9.2 mmHg (p < 0,0005) y la PAD a 87.9 ± 3.4 mmHg (p < 0,0005), la frecuencia cardíaca fue de 90 ± 3 latidos por minuto (p > 0,05). No se observaron reacciones adversas.
• La nifedipina es una droga hipotensora rápida y segura y puede ser utilizada como tratamiento no parenteral de emergencias hipertensivas.

https://revistamedicahondurena.hn/assets/Uploads/Vol54-1-1986-2.pdf

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Nifedipina Vrs clonidina oral en el tratamiento de HTA urgente

cita textual o para fraseasa

Jaker M , Atkin S , Soto M , Schmid G , Brosch F. Nifedipina oral frente a clonidina oral en el tratamiento de la hipertensión urgente. Arch Intern Med. 1989;149(2):260–265. doi:10.1001/archinte.1989.00390020010003

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Verapamilo

El verapamilo es un antagonista de los canales de calcio de tipo fenilalquilamina, utilizado en diversas patologías cardiovasculares. 

Nombres comerciales: Calan®, Isoptin®, Verelan®

Vías de administración: Oral e intravenosa.

Farmacocinética: 

•     Absorción: Se absorbe casi por completo tras la administración oral, pero sufre un efecto de primer paso hepático significativo, lo que reduce su biodisponibilidad.
•     Metabolismo: Se metaboliza principalmente en el hígado por el sistema enzimático CYP3A4.
•     Biodisponibilidad: Aproximadamente 20-35% debido al efecto de primer paso hepático. El comienzo de los efectos hemodinámicos y electrofisiológicos del verapamilo se da a las 1-2 horas después de su administración oral. Los efectos son máximos entre las 2 y 5 horas en la formula convencional y a las 5 horas en el caso de las formulaciones retardadas. La actividad se mantiene durante 8-10 horas en la formula convencional y durante 24 horas en el caso de las retardadas. Después de la admininistración intravenosa, la actividad del verapamilo es máxima a los 5 minutos y dura entre 10-20 minutos.
•     Distribución: Se une en un 90% a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 3-5 L/kg. El verapamilo y su metabolito activo, el norverapamilo, se distribuyen muy bien por todo el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. El fármaco se excreta en la leche materna alcanzando concentraciones próximas a las concentraciones plasmáticas de la madre, lo que representa un problema en la lactancia. También se ha comprobado que pasa fácilmente la barrera placentaria.
•     Vida media plasmática: Aproximadamente 3-7 horas; puede prolongarse en pacientes con insuficiencia hepática. La semi-vida de eliminación del verapamilo es de unas 2-5 horas despúes de dosis únicas, aumentando a 5-12 horas después de dosis múltiples. En los pacientes con insuficiencia renal, puede extenderse hasta las 14 horas. 
•  Eliminación: Principalmente renal, un 70% es eliminado en la orina; el 16% es eliminada en las heces. Menos del 5% de la dosis se excreta como verapamilo sin alterar en la orina. 

Dosificación:

•  Dosis mínima y máxima: Para la hipertensión, la dosis inicial suele ser de 80 mg tres veces al día, pudiendo ajustarse hasta 480 mg al día según la respuesta clínica. 
• Dosis en mg/kg/dosis: En pediatría, se recomienda una dosis de 0.1-0.3 mg/kg por vía intravenosa, administrada durante al menos 2 minutos, con un máximo de 5 mg por dosis.
• Dosis letal 50 (DL50): En estudios con ratas, la DL50 oral es de aproximadamente 150 mg/kg.

Indicaciones:

•  Hipertensión arterial.
• Tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca: la angina de Prinzmetal (angina vasoespástica), la angina inestable y la angina crónica estable)
• Taquicardias supraventriculares paroxísticas.
•  Control de la frecuencia ventricular en flutter y fibrilación auricular crónica, excepto cuando se asocian a vías accesorias de conducción. El verapamilo  se le considera como antiarrítmico de la clase IV, siendo más eficaz que la digoxina en el control de la fibrilación auricular.

Tratamiento de la hipertensión:

Administración oral (Formulaciones convencionales)

• Adultos: inicialmente 80 mg tres veces al día que pueden aumentarse a intervalos de una semana hasta 480 mg/día divididos en 3 o 4 tomas aunque dosis superiores a los 360 mg/día no suelen producir mayores beneficios
• Pacientes hepáticos o de pequeña estatura: inicialmente, 40 mg tres o 4 veces al día
• Ancianos: 120 mg/dia divididos en 3 tomas. Las dosis se ajustarán seguidamente en función de la respuesta

Administración oral (formulaciones retardadas)

• Adultos: inicialmente 180 mg una vez al día, por la mañana. Estas dosis pueden incrementarse hasta 240 mg dos veces al día
• Pacientes hepáticos o de pequeña estatura: inicialmente 120 mg una vez al día, por la mañana
• Ancianos: 120 mg una vez al día, por la mañana. Las dosis podrán incrementarse en funciòn de la respuesta clínica

Tratamiento de la enfermedad isquémica cardíca (Administración oral):

• Adultos: inicialmente 80—120 mg por vía oral cada 8 horas, que pueden aumentarse hasta los 480 mg/día administrados en 3 o 4 dosis. 
• En los pacientes con enfermedad hepática o de pequeña estatura, las dosis iniciales se reducirán a 40 mg cada 8 horas.
• Ancianos: se recomienda dosis iniciales menores (p.ej. 40 mg orales cada 8 horas).

Tratamiento de la isquemia después de un infarto agudo de miocardio cuando los b-bloqueantes son ineficaces o están contraindicados (Administración oral): 

• Adultos: Inicialmente entre 80—120 mg por vía oral cada 8 horas. Estas dosis pueden incrementarse hasta 480 mg/día divididos en 3 o 4 dosis

Tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares:

Administración oral

• Adultos : La dosis en adultos oscila entre 240-480 mg/ día para pacientes no digitalizados, y entre 120-360 mg/día para pacientes digitalizados.
• Niños: máximo 10 mg/kg/día en varias tomas.

Administración inyectable.

• Adultos: Dosis inicial: 5-10 mg (0,075-0,15 mg/kg) en inyección lenta en no menos de dos minutos (tres minutos en caso de pacientes ancianos). Si con la dosis anterior no es suficiente, se administrarán 10 mg (0,15 mg/kg) 30 minutos después de la primera.
• Niños menores de 1 año. Dosis inicial: 0,1-0,2 mg/kg (0,75-2 mg) como dosis única. Si fuese necesario, se repetirá la misma dosis a los 30 minutos. Realizar la administración bajo monitorización electrocardiográfica.
• Niños de 1 a 15 años. Dosis inicial: 0,1-0,3 mg/kg en dosis única al menos durante dos minutos. No exceder de 5 mg. Si fuese necesario, se repetirá la misma dosis a los 30 minutos.

Ajustes de dosis para poblaciones especiales:

•     Embarazo: Riesgo en Categoría C de la FDA; usar solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
•     Niños: La seguridad y eficacia no han sido bien establecidas; se recomienda precaución y ajuste de dosis individualizado.
•     Adultos mayores: Pueden requerir dosis iniciales más bajas debido a una mayor sensibilidad al fármaco.
•     Enfermedad hepática: Puede ser necesario un ajuste de dosis debido a una disminución en el metabolismo hepático. En la insuficiencia hepática, el aclaramiento del verapamilo disminuye hasta un 30% y la semi-vida puede aumentar hasta las 14-16 horas, por lo que las dosis en estos pacientes deberán reducirse y ajustarse según la respuesta clínica.

Mecanismo de acción: El verapamilo inhibe la entrada de calcio extracelular a través de los canales tipo L, en las membranas de las células del miocardio y  del músculo liso vascular, así como en las células contráctiles y del sistema de conducción del corazón, lo que resulta en una disminución de la contractilidad miocárdica y vasodilatación arterial. Estos mecanismos explican los efectos beneficiosos del verapamilo en la angina y la hipertensión. Sin embargo, estos efectos son menos potentes que los producidos por los antagonistas del calcio de la familia de las 1,4-dihidropiridinas.

Eectos electrofisiológicos: el verapamilo actúa sobre los canales lentos de los nodos sinusal y atrioventricular, sin afectar los canales de sodio, y ralentiza la conducción auriculo-ventricular con lo que actúa sobre las taquiarritmias que se originan por encima del nodo A-V. Por el contrario, el verapamilo es ineficaz en las arritmias ventriculares que dependen de los canales rápidos de sodio y que responden mejor a los fármacos que bloquean los canales de sodio como la lidocaina o la tocainida. La reducción en la conducción A-V se refleja en el intervalo PR del electrocardiograma, de modo que es posible un bloqueo de segundo o tercer grado si el verapamilo se administra con b-bloqueantes. Algunas de las arritmias que responden al verapamilo son la taquicardia supraventricular paroxística, la fibrilación auricular y el flutter.

Reacciones adversas:

•     Estreñimiento.
•     Mareos.
•     Hipotensión.
•     Bradicardia.
•     Edema periférico.

Contraindicaciones:

•     Hipersensibilidad al verapamilo o a cualquier componente de la formulación.
•     Shock cardiogénico.
•     Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos.
•     Síndrome del nodo sinusal enfermo sin marcapasos.

El verapamilo se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción ventricular, bradicardia grave, shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes tratados con b-bloqueantes dado que el fármaco puede exacerbar o precipitar un fallo cardíaco o producir una excesiva bradicardia o anomalías en la conducción. 

El verapamilo tampoco se debe utilizar en pacientes con el síndrome de Wolff-Parkinson-White o de Lown-Ganong-Levine en los que puede paradójicamente aumentar la frecuencia ventricular con el riesgo de una fibrilación ventricular y parada cardíaca. Es muy importante diferenciar entre una taquicardia supraventricular y una taquicardia ventricular a la hora de prescribir el verapamilo, ya que la administración del fármaco en el segundo caso puede ocasionar una fibrilación ventricular, un grave deterioro hemodinámico e incluso la muerte.

El 70% del verapamilo se excreta en forma de metabolitos en la orina y se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Estos enfermos deberán ser monitorizados por una prolongación anormal del intervalo PR.

El verapamilo se administrará con extrema precaución en pacientes con cardiomiopatía hipetrófica ya que pueden ocurrir reacciones adversas muy graves como edema pulmonar, hipotensión, paro sinusal y bloqueo del nodo AV de segundo grado. El verapamilo está contraindicado en pacientes con estenosis aórtica avanzada ya que puede empeorar el gradiente de presión asociado a esta condición.

Referencias:

1.     Katzung BG, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology. 14th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018. p. 183-185.
2.     Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018. p. 875-877.
3.     Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289(19):2560-2572.
4.     Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina—summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2003;107(1):149-158.
5.     Frishman WH. Calcium channel blockers: differences between subclasses. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(Suppl 1):17-23.
6.     Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med. 1999;341(19):1447-1457.
7.     Packer M, O'Connor CM, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1996;335(15):1107-1114.

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Diltiazem

 El diltiazem es un bloqueador de los canales de calcio de la clase de las benzotiazepinas, utilizado en el tratamiento de diversas afecciones cardiovasculares.

Nombres comerciales y presentaciones:

• Cardizem®: Tabletas de liberación inmediata de 30 mg y 60 mg; cápsulas de liberación prolongada de 120 mg, 180 mg, 240 mg y 300 mg.
• Dilacor XR®: Cápsulas de liberación prolongada de 120 mg, 180 mg y 240 mg.
• Tiazac®: Cápsulas de liberación prolongada de 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg y 360 mg.

Vías de administración: Oral y Intravenosa

Farmacocinética:

• Absorción: Se absorbe bien tras la administración oral, pero sufre un efecto de primer paso hepático significativo, lo que reduce la biodisponibilidad en 40-60%. Las cápsulas de liberación prolongada deben ingerirse enteras, sin abrir, masticar o triturar.
• Metabolismo: Se metaboliza principalmente en el hígado por el sistema enzimático CYP3A4.
• Biodisponibilidad: Aproximadamente 40% debido al efecto de primer paso hepático. El producto parenteral es completamente biodisponible. El inicio de acción se produce en cuestión de minutos para la preparación IV, en 1 hora para productos de liberación inmediata, y el plazo de 2-3 horas para las formulaciones de liberación sostenida de la droga. El tiempo para efecto máximo es 15 minutos para la administración intravenosa, 2-3 horas para las formulaciones de liberación inmediata, y de 6-11 horas para las formulaciones de liberación sostenida.
• Distribución: Se une en un 70-80% a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 5 L/kg. El diltiazem se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y en la leche materna en concentraciones iguales a las obtenidas en el suero. Cerca del 10-35% de la dosis absorbida se metaboliza a deacetil-diltiazem, que tiene 25-50% de los efectos vasodilatadores coronarios de diltiazem.
• Vida media plasmática: Aproximadamente 3-5 horas para formulaciones de liberación inmediata; las formulaciones de liberación prolongada tienen una vida media más larga. El diltiazem exhibe una cinética dependiente de la dosis, lo que predispone a la acumulación con dosis repetidas. La semi-vida del diltiazem oscila entre 3,5-9 horas y es generalmente 4-6 horas.
• Eliminación: Principalmente renal. Cerca de 2-4% del fármaco se excreta sin cambios en las heces, y el resto se excreta en la bilis y la orina. La farmacocinética del diltiazem se altera por el envejecimiento y la enfermedad hepática, pero no por insuficiencia renal o hemodiálisis. La insuficiencia renal grave no altera la farmacocinética del diltiazem. El diltiazem no se elimina significativamente por hemodiálisis.

Dosificación:

• Dosis mínima y máxima: Para la angina de pecho, la dosis inicial suele ser de 30 mg cuatro veces al día, pudiendo ajustarse hasta 360 mg al día según la respuesta clínica.
• Dosis en mg/kg/dosis:  en pediatría, las dosis deben ajustarse individualmente.
• Dosis letal 50 (DL50): En estudios con ratas, la DL50 oral es de aproximadamente 560 mg/kg.
  Toxicidad: la dosis letal 50 (LD50) por vía oral en el ratón y la rata oscila entre 415 a 740 mg/kg y entre 560 a 810 mg/kg, respectivavente. La DL 50 intravenosa es estas especies es de 60 y 38 mg/kg, respectivamente. En los perros, la DL50 por vía oral es superior a 50 mg/kg, mientras que en los monos es del orden de 360 mg/kg.

Indicaciones:

• Hipertensión arterial.
• Angina de pecho crónica estable y variante (angina de Prinzmetal).
• Taquicardias supraventriculares paroxísticas.
• Control de la frecuencia ventricular en flutter y fibrilación auricular.

Ajustes de dosis para poblaciones especiales:

• Embarazo: Categoría C de la FDA; usar solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
• Niños: La seguridad y eficacia no han sido bien establecidas; se recomienda precaución y ajuste de dosis individualizado.
• Adultos mayores: Pueden requerir dosis iniciales más bajas debido a una mayor sensibilidad al fármaco. En los ancianos la semi-vida del diltiazem es más prolongada que en los sujetos más jóvenes, y en los hipertensos de edad avanzada disminuye el aclaramiento de diltiazem.
• Enfermedad hepática: Puede ser necesario un ajuste de dosis debido a una disminución en el metabolismo hepático. Los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis muestran una semi-vida mayor y un aumento de la biodisponibilidad (aproximadamente 69%) en comparación con pacientes con función hepática normal.

Mecanismo de acción:

• El diltiazem inhibe la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células musculares lisas miocárdicas y vasculares. Los niveles de calcio en suero se mantienen sin cambios. La disminución del calcio intracelular inhibe los procesos de contracción de las células musculares lisas del miocardio, lo que resulta en la dilatación de las arterias coronarias y sistémicas y un aumento de la entrega de oxígeno al tejido miocárdico. Además, la resistencia periférica total, la presión arterial sistémica, y la postcarga se reducen. El diltiazem, como el verapamilo y la nifedipina, efectivamente aumenta el flujo sanguíneo coronario.
• Efectos inhibidores del diltiazem sobre la conducción a través del nódulo auriculoventricular (AV) son más potentes que los de la nifedipina y similar a los del verapamilo. Esto se refleja en el ECG por un intervalo PR prolongado.
• Es posible un bloqueo cardíaco en segundo o tercer grado, especialmente si el diltiazem se administra a pacientes tratados con beta-bloqueantes. La frecuencia cardíaca en reposo también puede disminuir, especialmente en pacientes con síndrome del seno enfermo.
• Los efectos electrofisiológicos de diltiazem lo convierten en un agente favorable para el control y/o la conversión de ciertas arritmias supraventriculares.
• Sus efectos sobre los canales de calcio en los nodos SA y AV, y la vasculatura periférica son equipotentes.
• El diltiazem ejerce menos efectos inotrópicos negativos que el verapamilo o la nifedipina. También es menos potente como vasodilatador periférico que las dihidropiridinas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la angina de pecho estable crónica:

Administración oral (comprimidos de liberación regular):
• Adultos: Inicialmente, 30 mg por vía oral cuatro veces al día administrados antes de las comidas y antes de acostarse, aumentando gradualmente la dosis a intervalos de 1 o 2 días hasta la angina de pecho se controla de manera óptima. La dosis máxima diaria es de 480 mg/día PO, dada en 3 o 4 dosis divididas. El intervalo de dosificación óptima parece ser 180-360 mg/día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg/día.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.
Administración oral (cápsulas de liberación sostenida):
• Adultos: se recomienda una dosis inicial de 120-180 mg por vía oral una vez al día. Aunque no existe experiencia clínica limitada con dosis superiores a 360 mg/día.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.

Tratamiento de la angina inestable (angina de Prinzmetal):

Administración oral (comprinmidos de liberación regular):
• Adultos: Inicialmente, 30 mg por vía oral cuatro veces al día administrados antes de las comidas y antes de acostarse, aumentando gradualmente la dosis a intervalos de 1 o 2 días hasta que la angina de pecho es controlada de manera óptima. La dosis máxima diaria es de 480 mg/día, administrados en 3 ó 4 dosis divididas. El intervalo de dosificación óptima parece ser de 180-360 mg / día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg / día.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.
Administración oral (cápsulas de liberación sostenida):
• Adultos: se recomienda una dosis inicial de 120-180 mg por vía oral una vez. Aunque no existe experiencia clínica limitada con dosis superiores a 360 mg/día, se han administrado dosis de hasta 480 mg por vía oral una vez al día. Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.

Alivio de la isquemia en curso después de un infarto de miocardio agudo en ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda o bloqueo AV, cuando los bloqueadores beta son ineficaces o contraindicados.

Administración oral (tabletas de liberación regular):
• Adultos: Inicialmente, 30 -60 mg por vía oral cuatro veces al día. La dosis puede aumentarse hasta 360 mg por día, administrados en dosis divididas 3-4. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg al día.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.

Para el tratamiento de la hipertensión:

Adminstración (comprimidos de liberación regular):
• Adultos y adolescentes: Inicialmente, 30 mg por vía oral tres o cuatro veces al día, aumentando gradualmente la dosis a intervalos de 1 o 2 días a un máximo de 480 mg/día. Si no se observa una respuesta adecuada, se puede añadir un agente antihipertensivo adicional.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.
• Niños: pautas de dosificación definitivos no han sido establecidas. Se han utilizado dosis inicial de 1,5-2 mg / kg / día PO en dosis divididas 3-4. La dosis máxima es normalmente 3,5 mg/kg/día.
Administración oral (cápsulas de liberación sostenida):
• Adultos y adolescentes: Inicialmente, 120-240 mg por vía oral una vez al día. La dosis habitual es de 240-360 mg por vía oral una vez al día, sin embargo, las dosis de 480 mg por vía oral una vez al día es aceptable si es necesario.
• Ancianos:Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.

Para el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística (TSVP), o el control de la frecuencia ventricular en el aleteo auricular o fibrilación auricular:

Administración intravenosa (bolo):
• Adultos y adolescentes: Inicialmente, 0,25 mg / kg (20 mg es una dosis razonable para el paciente promedio ) administrado como un bolo IV durante 2 minutos. Si es necesario, una segunda dosis de bolo de 0,35 mg / kg (25 mg es una dosis razonable para el paciente promedio) administrada como anteriormente. Las dosis siguientes deben ser individualizados.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Se recomienda Inmediatamente después de la administración del bolo, infusión continua IV de 10 mg/hr.
Administración intravenosa (infusión continua IV):
• Adultos y adolescentes. Algunos pacientes pueden responder a dosis tan bajas como 5 mg / hr. Las dosis no deben exceder de 15 mg / h. La terapia continua IV no debe administrarse durante más de 24 horas.
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.

Profilaxis de la migraña:

Administración oral:
• Adultos: se han recomendado dosis de 120-360 mg por vía oral por día
• Ancianos: Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento.

Para el tratamiento de la proteinuria asociada con nefropatía diabética:

Administración oral (cápsulas de liberación sostenida):
• Adultos: Varios estudios han evaluado el uso de diltiazem de liberación sostenida en pacientes con proteinuria y nefropatía diabética. El diltiazem produce una disminución en la excreción urinaria de albúmina en cada estudio. El intervalo de dosis media fue de 90 a 120 mg por vía oral dos veces al día.
• Ancianos:Iniciar con dosis baja,y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Los límites máximos de dosificación son 480 mg / día PO.
• - Pacientes con insuficiencia hepática: considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que esta aumenta significativamente la semi-vida y biodisponibilidad del diltiazem. Ajustar la dosis según la respuesta clínica.
• - Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis.
• - Hemodiálisis intermitente: Diltiazem no se elimina significativamente por hemodiálisis.

Reacciones adversas:

• Cefalea.
• Mareos.
• Edema periférico.
• Bradicardia.
• Estreñimiento.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad al diltiazem o a cualquier componente de la formulación.
• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos.
• Síndrome del nodo sinusal enfermo sin marcapasos.
• Hipotensión severa (presión sistólica <90 mmHg).
• Infarto agudo de miocardio complicado (bradicardia, hipotensión severa, insuficiencia ventricular izquierda).
• Insuficiencia cardiaca congestiva con edema pulmonar o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %.

PRECAUCIONES

1. El diltiazem debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción ventricular, bradicardia severa, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca congestiva y/o en pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos debido que el diltiazem puede precipitar o exacerbar la insuficiencia cardiaca en estos pacientes, causar bradicardia excesiva o alteraciones de la conducción cardiaca. El diltiazem no debe utilizarse en pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción ventricular izquierda asociada o insuficiencia cardíaca congestiva.
2. El diltiazem disminuye la resistencia periférica y puede empeorar la hipotensión. El diltiazem no debe ser utilizado en pacientes con presión arterial sistólica de menos de 90 mm Hg (es decir, hipotensión grave) y se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión leve a moderada. La presión arterial debe controlarse cuidadosamente en todos los pacientes tratados con diltiazem.
3. Debido a sus efectos inhibitorios sobre la conducción del nódulo AV, el diltiazem no debe ser utilizado en pacientes con bloqueo AV preexistente de segundo o tercer grado o alteraciones de la conducción. El diltiazem se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, como el síndrome del seno enfermo (SSS). El uso de diltiazem en pacientes con estas condiciones puede producir hipotensión severa, bradicardia o asistolia.
4. El uso de diltiazem para el tratamiento de la fibrilación auricular o aleteo auricular puede precipitar arritmias ventriculares graves en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White o síndrome de Lown-Ganong-Levine.
5. Los pacientes con taquicardia ventricular de complejo ancho están en riesgo de desarrollar fibrilación ventricular después del diltiazem intravenoso.
6. Diltiazem está contraindicado en pacientes con estenosis aórtica avanzada, ya que puede causar un empeoramiento del gradiente de presión anormal asociado con esta condición.

Referencias:

1. Katzung BG, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology. 14th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018. p. 183-185.
2. Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018. p. 875-877.
3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289(19):2560-2572.
4. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina—summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2003;107(1):149-158.
5. Frishman WH. Calcium channel blockers: differences between subclasses. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(Suppl 1):17-23.